Los rizos de Beethoven revelan sus enfermedades

Juan Carlos Tellechea

viernes, 24 de marzo de 2023

Ludwig van Beethoven © 1820 by Joseph Karl Stieler. Dominio público

Con solo cinco mechones de pelo, un equipo internacional de investigadores ha descodificado el genoma de Ludwig van Beethoven. Los resultados arrojan luz sobre las enfermedades del compositor y la causa de su muerte. Probablemente no padecía el síndrome del intestino irritable, pero sí una predisposición hereditaria a la insuficiencia hepática.

Beethoven, a sus 56 años de edad, no se encontraba en buen estado de salud, como bien es sabido. Una sordera creciente, problemas digestivos crónicos e ictericia preocuparon al compositor durante toda su vida. Un equipo internacional de científicos ha investigado las causas. ¿De dónde venían todas esas molestias que aquejaban al más famoso de todos los sinfonistas?

Beethoven tenía predisposición hereditaria a la cirrosis hepática

La única fuente fueron unos pocos mechones de pelo, todos de los últimos años de la vida de Beethoven. El Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva los examinó arqueogenéticamente, según escribe un comunicado de prensa emitido el miércoles 22 de marzo. Junto con otras instituciones de investigación, como la Universidad de Cambridge y el Hospital Universitario de Bonn, se examinó más de cerca el ADN del compositor.

Pesquisa detectivesca

El genetista profesor Dr Johannes Krause, del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva subraya que no se han encontrado causas hereditarias para los problemas intestinales de Beethoven ni para su sordera. No había intolerancia a la lactosa ni al gluten y los investigadores también pudieron descartar el llamado síndrome del intestino irritable.

Sin embargo, Beethoven probablemente tenía predisposición a padecer enfermedades hepáticas. Y estaba infectado de hepatitis B, lo que de nuevo da una pista sobre la causa de su muerte. Junto con su consumo de alcohol, estos factores habrían favorecido sin duda su muerte prematura, afirma el Dr Tristan Begg, de la Universidad de Cambridge, autor principal del estudio. El Dr Begg afirma que:

Los Cuadernos de conversación de Beethoven, que utilizó en la última década de su vida, sugieren que consumía alcohol con mucha regularidad. Estimar las cantidades exactas, sin embargo, sigue siendo difícil. Aunque la mayoría de sus contemporáneos afirman que su consumo de alcohol era moderado para los estándares vieneses de principios del siglo XIX, también hay fuentes en las que se encuentran otras afirmaciones. En nuestra opinión, probablemente seguía consumiendo las cantidades de alcohol que hoy se conocen como perjudiciales para el hígado. Si el consumo de alcohol de Beethoven fue lo suficientemente elevado durante un periodo lo suficientemente largo, la interacción con sus factores de riesgo genéticos representa una posible explicación de su cirrosis.

Sin pruebas de envenenamiento con plomo

Durante las investigaciones preliminares, los investigadores también descubrieron que el famoso Hiller-Locke (Rizo de Hiller) no procedía de Beethoven. Hasta ahora se creía que el joven músico Ferdinand Hiller lo había cortado de la cabeza del difunto.

Pieza enlazada

Sin embargo, los exámenes de ADN demostraron que el pelo procedía de una mujer, según el profesor Dr Johannes Krause. De este modo, también desaparecen las pruebas de que Beethoven sufrió envenenamiento por plomo, teoría que fue discutida y refutada en 2001 en las páginas de Mundoclasico.com

Las investigaciones anteriores del Rizo de Hiller habían respaldado esta suposición y, por tanto, también una posible explicación de la pérdida de audición de Beethoven. Si Beethoven sufrió realmente envenenamiento por plomo tendría que decidirse mediante nuevos exámenes de los mechones de pelo auténticos, subrayó Krause. Según este académico, habrá que seguir examinando los mechones de pelo auténticos para decidir si Beethoven sufrió realmente una intoxicación por plomo. El catedrático en estos momentos solo puede animar a sus colegas a hacerlo.

El análisis

El estudio, dirigido por la Universidad de Cambridge, el Beethoven Center San Jose y la American Beethoven Society, la Universidad Católica de Lovaina, la empresa FamilyTreeDNA, el Hospital Universitario de Bonn y la Universidad de Bonn, la Beethoven-Haus Bonn y el Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, saca a la luz nuevos datos sobre las enfermedades del compositor y plantea interrogantes sobre su ascendencia reciente y la causa de su muerte.

Hasta ahora se sabía que Beethoven pidió a sus hermanos, en una carta escrita en 1802, que su médico examinara su enfermedad tras su muerte y publicara el resultado. Desde entonces, ha habido incertidumbre sobre el estado de salud del compositor de Bonn y la causa de su muerte, porque nunca se han encontrado las notas del médico de Beethoven. Para saber más sobre sus enfermedades y la causa de su muerte, el equipo internacional de investigadores ha utilizado ahora métodos modernos de investigación arqueogenética.

Los resultados de la investigación, publicados en la revista Current Biology, muestran que el ADN de cinco mechones de pelo -todos de los últimos siete años de la vida de Beethoven- puede asignarse a una sola persona. Los datos genéticos de esta persona apuntan a un origen coherente con el de Beethoven, históricamente bien documentado. Sobre esta base, los investigadores concluyen que estos cinco rizos son "casi con toda seguridad auténticos".

Pieza enlazada

El principal objetivo del estudio internacional es obtener nuevos datos sobre los problemas de salud de Beethoven. Se sabe que entre ellos se encontraba la pérdida progresiva de audición, que comenzó entre los 25 y los 29 años y acabó provocando la sordera de facto del compositor en 1818. El equipo también investigó las posibles causas genéticas de las dolencias gastrointestinales crónicas de Beethoven y de una grave enfermedad hepática que le llevó a la muerte en 1827.

Ya en sus años de Bonn, el compositor sufría de "miserables" dolencias gastrointestinales, que continuaron y empeoraron en Viena. En el verano de 1821, Beethoven sufrió por primera vez ictericia, que contrajo al menos una vez más en su vida y que se conoce como síntoma de su enfermedad hepática. La cirrosis hepática se considera desde su muerte y posterior autopsia la causa más probable de su muerte a los 56 años.

Pistas genéticas sobre la salud de Beethoven

El equipo de investigadores no pudo encontrar una causa genética de la sordera de Beethoven ni de sus problemas gastrointestinales. Sin embargo, sí descubrieron una serie de factores genéticos de riesgo significativos de enfermedad hepática. También hallaron indicios de infección por el virus de la hepatitis B, como muy tarde en los meses previos a su muerte.

El equipo de investigadores también sospecha que la infección por hepatitis B de Beethoven pudo ser una causa coadyuvante de la grave enfermedad hepática del compositor, que interactuó con el consumo de alcohol y su predisposición genética para desembocar en una insuficiencia hepática progresiva y su posterior muerte. Sin embargo, los investigadores señalan que por el momento no se puede determinar cómo se infectó Beethoven con el virus de la hepatitis B ni cuánto tiempo llevaba infectado.

La pérdida de audición de Beethoven se ha relacionado con varias causas posibles, incluyendo enfermedades que son, en mayor o menor grado, genéticas. El examen de las muestras de pelo, que se consideran auténticas, no reveló una simple causa genética de la pérdida de audición. El Dr Axel Schmidt, del Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Bonn, afirma:

Aunque no se ha podido identificar una causa genética clara para la pérdida de audición de Beethoven, tampoco se puede descartar por completo. Los datos de referencia necesarios para interpretar los genomas individuales mejoran constantemente. Por tanto, es posible que el genoma de Beethoven proporcione pistas sobre el origen de su pérdida de audición en el futuro.

Tampoco se pudo encontrar una explicación genética a las dolencias gastrointestinales de Beethoven, pero basándose en los datos genómicos, los investigadores concluyen que lo más probable es que se puedan descartar como causas la intolerancia al gluten y a la lactosa. Lo mismo cabe decir del síndrome del intestino irritable (SII), contra el que incluso podría encontrarse cierta protección genética en Beethoven.

El profesor Dr Johannes Krause del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva:

No podemos decir con seguridad de qué murió Beethoven, pero ahora podemos al menos demostrar la presencia de un riesgo hereditario significativo de cirrosis hepática e infección por el virus de la hepatitis B. También podemos descartar varias otras causas genéticas menos plausibles.

Añade el Dr Tristan Begg:

Dado el historial médico conocido, es muy probable que, en combinación, la predisposición genética, la infección por hepatitis B y el consumo de alcohol provocaran la muerte de Beethoven. Se necesitan investigaciones futuras para determinar el grado exacto de implicación de cada factor.

Autentificación del cabello de Beethoven

En total, el equipo realizó pruebas de autentificación en ocho muestras de pelo tomadas de colecciones públicas y privadas del Reino Unido, Europa continental y Estados Unidos. En el proceso, los investigadores descubrieron que al menos dos de los mechones no eran de Beethoven, incluido un famoso mechón que el músico de 15 años Ferdinand Hiller habría cortado de la cabeza del entonces recién fallecido compositor.

Análisis anteriores del Rizo de Hiller apoyaban la sugerencia de que Beethoven sufría envenenamiento por plomo, lo que podría haber contribuido a sus problemas de salud, incluida su pérdida de audición. El Dr William Meredith, de la Universidad Estatal de San José, que formó parte de un equipo que participó en anteriores análisis científicos de los restos de Beethoven e inició el presente estudio con el Dr Tristan Begg, afirma:

Puesto que ahora sabemos que el Rizo de Hiller procedía de una mujer y no de Beethoven, ninguno de los análisis anteriores basados únicamente en esta muestra de pelo se aplica a Beethoven. Los futuros estudios para detectar plomo, opiáceos y mercurio deberán basarse en muestras auténticas.

Las cinco muestras identificadas como auténticas y de la misma persona pertenecen al Ira F. Brilliant Center for Beethoven Studies de San José (California), a un coleccionista privado, al miembro de la American Beethoven Society Kevin Brown y a la Beethoven-Haus de Bonn. Beethoven regaló uno de los mechones (ahora en la colección de Brown) al pianista Anton Halm en abril de 1826 con las palabras "¡Este es mi pelo!". Se secuenció el genoma completo de Beethoven utilizando otra muestra de la colección de Brown, el Rizo Stumpff, que resultó ser la muestra mejor conservada. El equipo encontró el vínculo más fuerte entre el ADN extraído del Rizo Stumpff y los habitantes de la actual Renania del Norte-Westfalia, lo que también coincide con los orígenes ancestrales conocidos de Beethoven.

Un secreto de familia

El equipo analizó el material genético de parientes vivos de Beethoven en Bélgica, pero no pudo encontrar en ninguno de ellos coincidencias con el material genético del compositor. Algunos de ellos tienen un antepasado paterno común con Beethoven de finales del siglo XVI y principios del XVII, según los estudios genealógicos, pero su material genético cromosómico Y no coincidía con el encontrado en las muestras de pelo auténticas. El equipo de investigadores llegó a la conclusión de que esto era probablemente el resultado de al menos un acontecimiento extramatrimonial -un hijo de una relación extramatrimonial- en la línea paterna directa de Beethoven. El genealogista genético profesor Dr Maarten Larmuseau, de la Universidad Católica de Lovaina, afirma:

Combinando datos de ADN y documentos de archivo, hemos podido identificar una discrepancia entre la genealogía legal y la biológica de Ludwig van Beethoven.

El estudio sugiere que este acontecimiento se produjo en la línea paterna directa entre la concepción de Hendrik van Beethoven en Kampenhout, Bélgica, hacia 1572 y la concepción de Ludwig van Beethoven siete generaciones más tarde, en 1770, en Bonn, Alemania. Aunque ya se habían planteado dudas sobre la paternidad del padre de Beethoven, porque no existía ningún registro bautismal, los investigadores no pudieron determinar en qué generación tuvo lugar este acontecimiento. Begg afirma:

Al poner el genoma de Beethoven a disposición del público, y quizá en el futuro podamos añadir más muestras auténticas de cabello a la secuencia cronológica original, esperamos poder responder algún día a las preguntas que aún quedan sobre las enfermedades y la genealogía de Beethoven.

Beethoven murió en 1827. Se tomaron como muestra cabellos de varios mechones del músico. ¿Cuáles son los retos de examinar ADN de hace casi 200 años?

La investigación se llevó a cabo con métodos arqueogenéticos por el Dr Tristan Begg, del grupo de investigación del profesor Dr Johannes Krause. Los investigadores extrajeron el ADN de los cabellos cortados de Ludwig van Beethoven. Debido a su antigüedad, el ADN está muy degenerado y roto en muchas secciones cortas. Otro reto es que hay muy poco material genético en el pelo en comparación con las raíces capilares. Sin embargo, el grupo de investigación del profesor Dr Johannes Krause ha conseguido reconstruir en gran medida el genoma a partir de él. Para ello, se secuencian los trozos cortos de ADN existentes con los métodos más modernos, muy sensibles, y se ensamblan las secuencias cortas en secuencias genómicas más grandes con ayuda de algoritmos informáticos, como en un puzzle.

¿Qué ha aportado el Instituto de Genética Humana al estudio internacional?

Junto con mis colegas el Dr Axel Schmidt y el Dr Carlo Maj, que ahora trabaja en el Instituto de Genética Humana de Marburgo, me encargué de la interpretación médica de los datos, dice el Dr Begg. El reto consistía en buscar causas genéticas en los datos del genoma basándonos en los complejos de síntomas de enfermedades que se han transmitido históricamente para Beethoven. Pudimos contar con el Dr Christian Strassburg, Director de Medicina Interna General del Hospital Universitario de Bonn, como especialista en enfermedades hepáticas. Las interpretaciones médicas de los datos genómicos son muy complejas y, por tanto, requieren los conocimientos de distintas disciplinas.

¿Qué ha resultado de estas investigaciones en Bonn?

En el caso de Beethoven, han sobrevivido tres complejos sintomáticos principales, siendo probablemente la pérdida progresiva de audición el más conocido. En el trastorno auditivo de Beethoven, no vimos indicios de la presencia de una pérdida de audición hereditaria clásica. Esto no nos sorprendió porque su discapacidad auditiva no apareció hasta la edad adulta temprana. Sin embargo, la mayoría de los trastornos auditivos hereditarios aparecen en la infancia. Otro conjunto de síntomas son las molestias gastrointestinales recurrentes, con las que el músico ya tenía problemas desde muy joven. Sin embargo, no había indicios de intolerancia al gluten o a la lactosa ni de otras enfermedades de causa genética, que se han postulado repetidamente en la literatura como causa de las molestias.
En cambio, encontramos una disposición genética muy clara en el tercer complejo sintomático, los síntomas de enfermedad hepática. Gracias a grandes estudios genéticos, ahora conocemos bastante bien los factores que contribuyen a dicha enfermedad. En combinación con el consumo de alcohol de Beethoven y su infección por hepatitis B, que también se detectó por primera vez en el estudio, concluimos que éstas fueron las principales causas de la cirrosis hepática'.

¿Puede explicarse la muerte de Beethoven por una cirrosis hepática?

Los síntomas de Beethoven y los resultados de su autopsia indicaban que la causa de su muerte fue una insuficiencia hepática. Ahora hemos encontrado pruebas de que Beethoven tenía una importante predisposición genética a desarrollar cirrosis hepática. Partiendo de esa predisposición, los factores externos desfavorables, como el consumo de alcohol o la infección por un virus de la hepatitis, pueden tener su efecto fatal mucho antes.

¿Cómo clasifica sus resultados?

No pudimos demostrar ninguna causa genética para los problemas auditivos y las dolencias estomacales de Beethoven. Pero eso no significa que no pueda haber una conexión para estos complejos sintomáticos. Ya se han publicado los datos del genoma de Beethoven. Esto significa que los grupos de investigación pueden utilizar estos datos para llevar a cabo sus propias investigaciones. Los conocimientos sobre las causas genéticas de las enfermedades crecen constantemente y se están identificando nuevos genes que contribuyen al desarrollo de enfermedades. Así que es muy posible que en el futuro se encuentre una causa genética, al menos en parte, para estos complejos sintomáticos.

¿Hasta qué punto son fiables sus resultados?

Debido a la antigüedad del ADN de Beethoven, actualmente puede hacerse una afirmación fiable sobre aproximadamente el 55 por ciento del genoma. Además de estas regiones secuenciadas, pueden inferirse algunas regiones vecinas del genoma mediante métodos estadísticos. Sin embargo, esto sigue siendo menos en total que extraer sangre de un paciente hoy en día y examinar el genoma casi por completo. Sin embargo, nuevos métodos o el ADN de muestras adicionales podrían completar el genoma de Beethoven en el futuro. Entonces, tal vez, también habrá nueva información sobre los complejos sintomáticos hasta ahora inexplicados: por ejemplo, las deficiencias auditivas y las dolencias gastrointestinales.

¿Pueden transferirse los métodos científicos o los resultados de este estudio a otros casos médicos de genética humana?

En realidad, es al revés: hemos aplicado nuestros descubrimientos de genética médica al caso de Beethoven como ejemplo. Estos conjuntos de datos ni siquiera estaban disponibles hace diez o quince años. Por eso sólo ahora ha sido posible llegar a esos resultados. Esto demuestra el potencial de este tipo de investigaciones: Ahora podemos utilizar estos métodos para descifrar paso a paso historias de enfermedades individuales como la de Beethoven, a medida que avanza el conocimiento genético humano.

¿Cómo cambian los resultados la imagen de Ludwig van Beethoven?

La conexión entre constitución física y obra artística es una cuestión musicológica muy interesante. Ahí es donde llego a mis límites como médico, pero por supuesto discutimos esta cuestión. El intercambio a través de las fronteras disciplinarias es un objetivo importante del proyecto.

¿Cuál es la mayor sorpresa desde su punto de vista?

Desde un punto de vista médico, me parece muy interesante como se puede utilizar el ejemplo de Beethoven para entender la cirrosis hepática como una interacción de factores genéticos y ambientales. Tanto la predisposición genética como el alcohol y la infección vírica confluyen aquí de forma clásica en el sentido de un desarrollo multifactorial de la enfermedad. Creo que es un gran éxito poder resolver esto de esta manera para un complejo sintomático,

concluyen el Dr Tristan Begg y el cuerpo de investigadores internacionales.

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